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Síndrome X Frágil

Autor: Dr. Luís Pérez Álvarez
Proyecto Esperanza para los niños discapacitados
Camagüey-2004

No basta levantar al débil, 
Hay que sostenerlo después.
   Shakespeare

Resumen

El síndrome del Frágil X, constituye una de las causas hereditaria más frecuentes de retraso mental. Cada año, un grupo importante de niños ven reducidas sus posibilidades de integración como consecuencia de este padecimiento. La población en general debe conocer sus características, y ante un curso atípico del desarrollo de su hijo, acudir precozmente al médico, para detectar a tiempo el proceso.

El médico de familia, principal guardián de la salud de nuestro pueblo, debe estar siempre alerta, y ante la sospecha de un niño afectado, interconsultarlo con el genetista para establecer o excluir el diagnóstico.

Un diagnóstico precoz permite el inicio de la Atención Temprana, modalidad de tratamiento que cambia considerablemente el pronóstico de la afección y permite el máximo desarrollo del potencial biológico del niño afectado.

Introducción

Resulta esencial para el médico de familia estar informado sobre el comportamiento de la discapacidad que afecta a la población infantil en nuestro país.

El síndrome del Frágil X, constituye una de las causa más frecuente de Retraso mental determinado genéticamente, es producido por una anomalía en uno de los cromosomas sexuales, en este caso el cromosoma X.

A partir de la década de 1940 diversos investigadores habían señalado la presencia del retraso mental en familias donde aparecía especialmente en varones. Martin y Bell, en 1943, describieron 11 varones afectados y dos hembras, en dos generaciones de una misma familia. Lehrke, 1972 y Sutherland, en 1977, vinculaban la alteración al cromosoma X ,como una forma de retraso mental que afectaba más severamente a los varones, describiendo la alteración en el cromosoma, a la que llamó fragilidad en el brazo largo del cromosoma X.

En 1991; Verkerk y colaboradores identificaron el defecto genético al que llamaron FMR1, en 1993, Verheij y colaboradores determinaron la proteína asociada al gen que fue llamada FMRP; en 1995 Feng y colaboradores demostraban la importancia del déficit de la proteína para el desarrollo del sistema nervioso. En el 2001, Brown y Darnell profundizaban en la comprensión del papel de esta proteína en el proceso del aprendizaje y la memoria.

Si partimos de las características genéticas del humano , definidas por 23 pares de cromosomas, y donde los caracteres sexuales están definidos por un par, que en el hombre es XY y en la Mujer XX, y conocemos que la alteración se localiza en el cromosoma X, nos damos cuenta de por qué es una afección más frecuente y severa en el hombre.

La alteración se caracteriza por un exceso de repetición de una tripleta formada por los aminoácidos Citosina, Guanina, Guanina, determinando un exceso de grupos metilo, especialmente en la zona del gen situado al final del brazo largo del cromosoma X. Se produce una afectación de la proteína que envuelve al cromosoma y lo hace más frágil.

El gen queda anulado y no puede ejercer su función de fabricar la proteína llamada FMR1P, que ha sido identificada, sobre todo en las neuronas, desempeñando un importante papel en el normal desarrollo del sistema nervioso.

Un importante descubrimiento ha sido demostrar que la mutación del cromosoma X no se produce de golpe, sino que puede seguir un proceso que afecta a varias generaciones, con un carácter acumulativo. Esto da la posibilidad de estudios en la población y de determinar el nivel de riesgo de transmitir la enfermedad, en portadores asintomáticos.

Si encontramos entre 5 y 50 repeticiones de las bases nitrogenadas en el locus, lo consideramos normal, si el número es de 50 a 200 el gen aun es funcional, estado al que se denomina premutación, la persona no padece la enfermedad, la mujer es portadora y el hombre puede transmitirla sin padecerla, cuando son más de 200, ya se produce un defecto funcional del gen, aparece el déficit en la producción de la proteína y, con esto, los síntomas de la enfermedad. Generalmente en las personas sintomáticas el número de CGG está entre 200 a 3,000.

Al pasar de generación en generación el proceso se va incrementando, sobre todo en las mujeres . El padre portador transmite el cromosoma afectado a sus hijas pero nunca a sus hijos, a los que le transmite el Y. En cambio la madre afectada transmite el frágil X al 50% de su descendencia, sea varón o hembra. De acuerdo con la forma en que se transmite, se produce un proceso de expansión o no en el número de CGG, pasando a ser portador o afectado, el proceso resulta complejo, por lo que el consejo genético debe ser dado por un especialista en la materia.

El estudio de los cromosomas nos permite poder apreciar en la imagen si existe un punto frágil en el cromosoma X, lo que no se observa en todas las células, esta investigación no permite el estudio de los genes por lo que no identifica el estado de premutación, con ella no podremos identificar a la mayoría de las mujeres portadoras y a los varones transmisores asintomáticos.

Actualmente, nuevas técnicas permiten el estudio del ADN mediante el cual sí se puede visualizar la extensión de las repeticiones de las tripletas de CGG y poder detectar mutaciones, premutaciones, identificando en la población a los hombre y mujeres sanos portadores y pudiendo realizar el diagnóstico de certeza en los afectados.

El estudio del ADN nos permite, además, el diagnóstico, también, en la etapa prenatal, que nos brinda la posibilidad del asesoramiento genético.

Qué importancia tiene para el médico, o para la comunidad, esta información, en primer lugar conocer que se pueden detectar las familias en riesgo, donde existe con frecuencia una cadena de familiares con diversos grados de afectación, que van desde el retraso mental en sus distintas variantes, a alteraciones del desarrollo, trastornos del lenguaje, o de la conducta.

Cuántos casos pudiéramos evitar si las parejas, antes de tomar la decisión de tener un hijo, analizaran con su médico de familia, si existen, de acuerdo a el estado de salud y antecedentes de la futura mamá y del futuro papá, riesgos de una descendencia discapacitada, y en caso de existir se adopten medidas para reducir el riesgo a la mínima expresión, para lo cual contamos en nuestro sistema de salud con consultas especializadas de genética a todos los niveles del sistema de salud, y recursos para detectar los portadores asintomáticos.

Se estima que 1 de cada 4,000 hombres y una de cada 6,000 mujeres se encuentran afectados por la enfermedad. Se estima que 1 de cada 200 mujeres asintomáticas son portadoras de la premutación, paralelamente, 1 de cada 200 niños, que en la atención primaria de salud acude por presentar retardo del lenguaje en los primeros 3 años de vida, puede ser un frágil X .

El 25 % de los niños que se atienden en la educación especial por retraso mental, son frágil X. Algunos autores plantean, recientemente, que los trastornos de conducta, la irritabilidad, la ansiedad, de muchas mujeres, puede estar explicada por esta alteración, en estado de portadora, sin padecer retraso mental.

Diagnóstico precoz

Es importante para el médico de familia conocer algunos de los signos o rasgos físicos característicos, entre ellos podemos mencionar el macroorquidismo o testículos grandes, signo evidente en más del 80% de los varones adultos afectados, orejas grandes y prominentes, también presente en más del 80%, cara larga y estrecha, mandíbula inferior prominente, infecciones frecuentes en el oído medio, cuadro de hipersensibilidad articular, y pies planos en más de la mitad de los casos.

Es también frecuente el estrabismo, las cardiopatías del tipo del prolapso mitral que afecta casi al 80% de los adultos, infecciones recurrentes del oído medio, asociadas a defectos de audición, y la epilepsia resulta más frecuente en los afectados, En el caso de la mujer, tienen manifestaciones físicas semejantes al varón, y las portadoras no afectadas pueden tener algunos rasgos físicos en ausencia de retraso mental, que es el elemento clínico más característico de los que padecen la afección.

Generalmente, las manifestaciones físicas son más evidentes a partir de la adolescencia por lo que el diagnóstico precoz no se puede hacer basado en las características físicas solamente. El los tres primeros años, lo esencial es el retardo del desarrollo, la hipotonía, la torpeza en el desarrollo motor, los trastornos del lenguaje, el aprendizaje o la conducta. Puede que la marcha se logre alrededor de los 19 meses, y el lenguaje rudimentario entre los 26 y 30 meses

El retraso mental viaja habitualmente acompañado de hiperquinesia, trastornos de la atención, trastornos de conducta, lenguaje pobre, desordenado, pobre capacidad de pensamiento, puede simular la conducta autista en algunos casos, con elementos como ausencia, timidez, movimientos repetitivos de las manos, repetición de frases, rechazo a ser tocado, autoagresión, irritabilidad, pero en más del 90%, la conducta del varón es la de ser cariñoso, a pesar de poder manifestar algunos rasgos autistas.

Las mujeres afectadas por el síndrome tienen menor afectación de su capacidad intelectual, es más frecuente el retraso mental leve, con trastornos de atención sin hiperquinesia, con timidez o tendencia a deprimirse. Incluso en las portadoras de la mutación completa, casi la mitad pueden tener un intelecto aceptable, o afectaciones intelectuales ligeras, lo que está en relación con el hecho de tener en su dotación genética un X no afectado, que produce la proteína FMRP, las manifestaciones física son también características pero menos severas, al igual que los trastornos de conducta. En el caso de la mujer, más del 70% lo que padecen es la premutación, o sea, menos de 200 CGG

Para el diagnóstico precoz se considera que, cuando tenemos un niño con un franco retraso del desarrollo, la presencia de una madre inusualmente tímida, que impresiona de bajo intelecto, retraída, poco comunicativa o ansiosa, pueden ser elementos para justificar un estudio genético.

El médico de familia debe sospechar este proceso ante el niño que tiene un curso lento del desarrollo, torpes, con lenguaje pobre, y elementos familiares sugerentes de alteraciones del desarrollo o trastornos de conducta, o ante la presencia de hiperquinesia, impulsividad, trastornos de atención, o de manifestaciones que recuerden la conducta autista, le damos especial importancia como elemento de alarma al retardo del lenguaje, sobre todo cuando se acompaña de una conducta inusual, que no puede ser justificada por problemas del medio ambiente.

Debemos recordar que es el especialista en Genética el más calificado para el diagnóstico definitivo, el papel del equipo de la atención temprana de salud es detectar la población que puede ser considerada portadora de la afección y remitirla oportunamente para la valoración especializada.

Detectarlo precozmente permite incorporarlo a los programas de edad temprana de la educación especial, a un área especial de círculo, da la posibilidad de educar a la familia en el manejo del niño, y evitar el reforzamiento de las conductas negativas, brinda la oportunidad además estimular el proceso de aprendizaje, el validismo, y actuar ante los trastornos del comportamiento.

Estos niños, en sus primeros años de vida, si no son diagnosticados, generalmente son incomprendidos por sus familiares, y muchas de las manifestaciones clínicas, interpretadas como fruto de una mala educación, y son víctimas de castigos corporales, regaños, que hacen más difícil la integración social del niño y el desarrollo de sus capacidades.

Intervención temprana

No hay medicamento efectivo, pero en la actualidad se investiga ampliamente diferentes posibilidades terapéuticas basadas en dar solución a la carencia de proteína determinada por la enfermedad, pero no existe hasta el presente ningún procedimiento probado en este campo. El tratamiento más eficaz hasta el presente se basa en tratar de detectar las primeras manifestaciones en la etapa de menor de 3 años y aplicar un intenso programa de intervención temprana.

Lograr que el niño crezca en un ambiente rico en estímulos , donde los padres aprendan a identificar sus dificultades y estimularlas y aprovechar sus capacidades y reforzarlas, es la meta más importante.

Contar con una estructura que facilite el tratamiento a partir de recursos existentes en la comunidad, tales como programas de Intervención Temprana, áreas especiales de círculos infantiles, escuelas especiales, donde a partir de una profunda evaluación de las características individuales de cada caso y de la edad del niño, se instrumente un adecuado programa que dé respuestas a sus necesidades educativas especiales, resulta un elemento esencial.

En el municipio Camagüey contamos con consultas de evaluación del desarrollo en los 9 policlínicos comunitarios, donde, además, se realiza, por técnicos de fisioterapia tratamiento precoz a los casos con alteraciones del curso del desarrollo.

Se trabaja, además, en estrecha relación con el programa de intervención temprana de la educación especial, existen áreas especiales de círculos infantiles, escuelas especiales y centros de formación laboral, y se trabaja en la creación de empleos protegidos.

El principio es el de desarrollar el tratamiento en los medios menos restrictivos posibles, educar a la familia y convertir al hogar en un centro integral de tratamiento, utilizando todas las alternativas que incluyen la maestra ambulatoria o la escuela especial, evitando la institucionalización, que tan desastrosos resultados ha acumulado en la experiencia de principios de siglo en el manejo de los pacientes afectados por retraso mental.

Camagüey cuenta, además, con un Hogar de Impedidos Físicos y Mentales que dispone de 120 camas, destinada, a aquellos retrasados mentales, con condiciones sociales o clínicas que determinen la necesidad de tratamiento en este tipo de institución. La institución cuenta con un equipo de profesionales altamente calificados, para brindar una atención integral al niño, tiene además un servicio de semi-internado donde se atienden un promedio de 75 niños, algunos de los cuales son portadores de retraso mental secundario a frágil X.

Si el médico de familia no está bien informado sobre esta enfermedad, si no trata de detectarla precozmente en la población infantil que concurre a su dispensario, primera puerta del sistema de salud, puede que el diagnóstico sea tardío, lo que afecta el pronóstico de integración escolar y social del niño afectado.

Su diagnóstico definitivo está en los estudios de ADN que son costosos, pero en Cuba existe una amplia red de consultas de genética, incluso a nivel de los policlínicos comunitarios. Una remisión oportuna al genetista puede contribuir a reducir, en gran medida, la discapacidad que afecta a los portadores de esta afección, facilita el consejo genético para evitar nuevos casos y permite el inicio de la intervención temprana.

Obtener el éxito depende de la integración del esfuerzo del equipo de salud de la comunidad, de los padres, psicólogos, profesores de la enseñanza especial, logopedas, genetistas, rehabilitadores, técnicos de fisioterapia, terapia ocupacional y de la comunidad en general.

La meta final de cualquier tratamiento es la plena integración social, por lo que cualquier estrategia de intervención debe tener en cuenta, desde el primer momento, la importancia de la participación del niño en las actividades sociales, debe considerar el juego como un instrumento vital de intervención.

Los paseos, las visitas a centros recreativos, parques de diversión, la inclusión del niño en actividades artísticas o deportivas que desarrollan sus potenciales y lo socializan, condicionando su conducta, y lo enseñan a comportarse en colectivos.

Se recomienda el empleo de las pruebas de diagnóstico genético:

En caso de niños con retardo significativo de su desarrollo, de etiología no precisada.

Ante la presencia de retraso mental de causa no determinada

En la etapa prenatal ante la sospecha de un feto que puede estar afectado de acuerdo con los antecedentes genéticos-familiares.

El problema principal es que no pensamos en este tipo de afecciones, al considerarlas poco frecuentes, y estar generalmente los médicos de la atención primaria poco informados sobre su diagnóstico precoz.

El pediatra, inmerso en la atención de la sintomatología por la que concurre el niño al médico: un cuadro respiratorio, diarreico, un golpe, con frecuencia, no invierte tiempo en preguntar sobre cómo va el curso del desarrollo del niño, Paralelamente, también es frecuente que cuando el familiar refiere alguna preocupación sobre el desarrollo del lenguaje o de la conducta del niño menor de 3 años el problema se interprete como variaciones individuales sin significación patológica.

Por suerte, la situación cambia, cada vez existe más conciencia sobre la necesidad del diagnóstico precoz y la intervención temprana, y la importancia de la calidad de la descendencia a la altura de los requerimientos de la vida moderna.

En el municipio Camagüey, con buenos resultados, venimos empleando pruebas estandarizadas de evaluación del desarrollo, basadas en cuestionarios de preguntas a los padres, método muy fácil, que puede ser utilizado por la enfermera, requiere un tiempo insignificante para su empleo y permite detectar los niños que requieren de una valoración más detallada por la sospecha de un curso atípico del desarrollo. Entre las pruebas empleadas está el cuestionario ” Edades Etapas”.

Es esencial contar con recursos de laboratorios de genética, con tecnología que permita confirmar el diagnóstico, cuando existe la sospecha clínica, y brinden la posibilidad del diagnóstico prenatal.

Una estrategia inteligente es, una vez detectado un caso como afectado, realizar la evaluación desde el punto de vista genético de la familia, para detectar los niveles de riesgo en futura descendencia, recordemos que pueden existir portadores sanos, o sea, sin rasgos clínicos de la enfermedad pero con riesgo de tener hijos o nietos sintomáticos.

Divulgar en la población las características generales de la enfermedad, educar sobre la importancia de vigilar el curso del desarrollo del niño, detectando cualquier curso inusual e inmediatamente consultando al especialista ,que en Cuba esta disponible a nivel de la atención primaria de forma gratuita, puede ayudar a controlar la enfermedad y reducir sus consecuencias.

El avance de la medicina en los últimos años pone, a disposición del consejo genético a familias afectadas por el Frágil X , nuevos recursos. El diagnóstico prenatal, mediante amniocentesis, estudio de las vellosidades corionicas, de la sangre fetal, el diagnóstico pre-implantación mediante pruebas moleculares en los embriones obtenidos por fertilización in vitro, para implantar aquellos que no hayan heredado el cromosoma mutado, la posibilidad de empleo de donantes de gametos, son algunos ejemplos.

Existen además, resultados alentadores en el campo de las investigaciones que se desarrollan sobre la terapia génica, que significa no solo el tratamiento de la enfermedad, sino la posibilidad de su curación.

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